Giơi thiệu sản phẩm
| Thông tin cơ bản Fluorocytosine |
| Tổng quan Cơ chế tác dụng và kháng thuốc Dược động học và liều lượng Độc tính và tác dụng phụ Tài liệu tham khảo |
| Tên sản phẩm: | Fluorocytosine |
| từ đồng nghĩa: | 4-amino-5-fluoro-2(1h)-pyrimidinon;4-Amino-5-fluoro-2(1H)-pyrmidinone;{{10} }fluorocystosine;5-fluorocytosin;5-fluoro-cytosin;fluocytosine;4-Amino-5-Fluoro-2(1H)-pyrimidine, Flucytosine, {{19} }FC;5-Fluorocytosine98% |
| CAS: | 2022-85-7 |
| MF: | C4H4FN3O |
| MW: | 129.09 |
| EINECS: | 217-968-7 |
| Danh mục sản phẩm: | Nucleotide và Nucleosides;Thuốc chống nấm cho nghiên cứu và sử dụng thử nghiệm;Hóa sinh;Thuốc thử hóa học cho nghiên cứu dược lý;Nucleobases và các chất tương tự của chúng;Nucleoside, Nucleotide và các thuốc thử liên quan;Dòng Pyrimidine;Axit phenylacetic;ketone;axit nucleic;Bazơ & thuốc thử liên quan;Nucleotide;Amin ;Dị vòng;PYRIMIDINE;Pyridine, Pyrimidine, Purin và Pteredines;API;amine |ketone| alkyl Flo;GLUCOTROL;Chất chống ung thư;2022-85-7 |
| Tệp Mol: | 2022-85-7.mol |
 |
|
| Tính chất hóa học Fluorocytosine |
| Độ nóng chảy | 298-300 độ (tháng 12) (sáng) |
| Tỉ trọng | 1,3990 (ước tính) |
| Áp suất hơi | 0Pa ở 25 độ |
| nhiệt độ lưu trữ | 2-8 độ |
| độ hòa tan | Ít tan trong nước, ít tan trong ethanol (96%) |
| hình thức | Bột tinh thể |
| PKA | 3,26 (ở 25 độ) |
| màu sắc | Trắng đến gần như trắng |
| Độ hòa tan trong nước | 1,5g/100mL (25oC) |
| Nhạy cảm | Nhạy cảm với ánh sáng |
| Merck | 14,4125 |
| BRN | 127285 |
| Lớp BCS | 1 |
| Sự ổn định: | Nhạy cảm với ánh sáng |
| InChIKey | XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N |
| Nhật kýP | -1.36 ở 22,1 độ và pH6.4-6.9 |
| Hằng số phân ly | 2.74-10.71 ở 21,4 độ |
| Tham chiếu cơ sở dữ liệu CAS | 2022-85-7(Tham khảo cơ sở dữ liệu CAS) |
| Thông tin an toàn |
| Mã nguy hiểm | Xn,T,Xi |
| Báo cáo rủi ro | 40-36/37/38-63 |
| Tuyên bố an toàn | 22-24/25-45-36/37-36/37/39-27-26 |
| WGK Đức | 2 |
| RTECS | HA6040000 |
| F | 10-23 |
| Lưu ý nguy hiểm | Độc/Nhạy cảm với ánh sáng |
| Nhóm sự cố | Gây kích ứng, NHẠY CẢM ÁNH SÁNG |
| Mã HS | 29335990 |
| Dữ liệu về chất độc hại | 2022-85-7(Dữ liệu về chất độc hại) |
| Độc tính | LD50 in mice (mg/kg): >2000 bằng miệng và sc; 1190 ip; 500 IV (Grunberg, 1963) |
| Thông tin MSDS |
| Các nhà cung cấp | Ngôn ngữ |
|---|---|
| 2-Hydroxy-4-amino-5-fluoropyrimidine | Tiếng Anh |
| SigmaAldrich | Tiếng Anh |
| ACROS | Tiếng Anh |
| ALFA | Tiếng Anh |
| Sử dụng và tổng hợp Fluorocytosine |
| Tổng quan | Pyrimidine fluoride hóa, 5-flucytosine (fluorocytosine; 5-FC, Hình 1), ban đầu được phát triển như một chất chống ung thư tiềm năng nhưng nó không đủ hiệu quả trong lĩnh vực hóa trị ung thư[1]. Sau đó, 5-FC tỏ ra có tác dụng trong điều trị bệnh nấm candida và bệnh cryptococcosis thực nghiệm ở chuột[2]và được sử dụng để điều trị nhiễm trùng ở người[3]. Ngoài hoạt tính chống lại Candida và Cryptococcus, 5-FC còn có hoạt tính ức chế nấm gây bệnh nhiễm sắc thể[4]; tuy nhiên, nó không có hiệu quả đối với các bệnh nhiễm trùng do nấm sợi gây ra. 5-FC có tỷ lệ kháng nguyên phát cao ở nhiều loài nấm. Do khả năng kháng thuốc chính này, 5-FC được sử dụng chủ yếu kết hợp với các thuốc chống nấm khác (chủ yếu là amphotericin B, AmB) và gần đây nó đã được nghiên cứu kết hợp với các thuốc khác bao gồm fluconazole (FLU), ketoconazole (KTZ), itraconazol (ITRA), voriconazol (VORI) và echinocandin (ví dụ micafungin, MICA và caspofungin, CAS). Nó hiếm khi được sử dụng như một tác nhân duy nhất. Flucytosine (5-FC) là một hợp chất chống nấm tổng hợp, được tổng hợp lần đầu tiên vào năm 1957. Nó không có khả năng kháng nấm nội tại, nhưng sau khi được các tế bào nấm nhạy cảm hấp thụ, nó được chuyển đổi thành 5-fluorouracil ( 5-FU), chất này tiếp tục được chuyển hóa thành chất chuyển hóa có tác dụng ức chế quá trình tổng hợp DNA và RNA của nấm. Đơn trị liệu bằng 5-FC bị hạn chế do tình trạng kháng thuốc thường xuyên phát triển. Kết hợp với amphotericin B, 5-FC có thể được sử dụng để điều trị các bệnh nấm toàn thân nghiêm trọng, chẳng hạn như bệnh cryptococcosis, bệnh nấm candida, bệnh nhiễm sắc thể và bệnh aspergillosis.  Hình 1 cấu trúc hóa học của Fluorocytosine |
| Cơ chế tác dụng và kháng cự | 5-FC có hoạt tính mạnh nhất chống lại nấm men, bao gồm Candida, Torulopsis và Cryptococcus spp., cũng như chống lại các loại nấm dematiaceous gây bệnh nhiễm sắc thể (Phialophora và Cladosporium spp.) và Aspergillus spp.[5]MIC của {{0}}FC thay đổi từ 0,1 đến 0,25 mg/L đối với các loài nấm này. Ở Emmonsia crescens, Emmonsia parva, Madurella mycetomatis, Madurella grisea, Pyrenochaeta romeroi, Cephalosporium spp., Sporothrix schenckii và Blastomyces dermatitidis, MIC thay đổi từ 100 đến 1000 mg/L.14 5-FC cũng có tác dụng chống lại một số động vật nguyên sinh, bao gồm Acanthamoeba culbertsoni cả in vitro và in vivo và Leishmania spp. ở bệnh nhân.[5] Hoạt tính chống nấm của 5-FC là kết quả của sự chuyển đổi nhanh chóng thành 5-fluorouracil (5-FU) bởi enzyme cytosine deaminase, trong các tế bào nấm nhạy cảm. Có hai cơ chế liên quan đến việc 5-fluorouracil phát huy hoạt tính kháng nấm. Cơ chế đầu tiên bao gồm việc chuyển đổi 5-fluorouracil thông qua 5-fluorouridine monophosphate (FUMP) và 5-fluorouridine diphosphate (FUDP) thành 5-fluorouridine triphosphate (FUTP)[6]. FUTP tiếp tục được tích hợp vào RNA của nấm thay cho axit uridylic; điều này làm thay đổi quá trình aminoacyl hóa của tRNA, làm xáo trộn nguồn axit amin và ức chế tổng hợp protein.[6]. Cơ chế thứ hai là chuyển hóa 5-FU thành 5-fluorodeoxyuridine monophosphate (FdUMP) bởi uridine monophosphate pyrophosphorylase[6]. FdUMP là chất ức chế mạnh thymidylate synthase, đây là enzyme chủ chốt liên quan đến quá trình tổng hợp DNA và phân chia hạt nhân[7]. Do đó, 5-FC hoạt động bằng cách can thiệp vào quá trình chuyển hóa pyrimidine và tổng hợp protein trong tế bào nấm. Những hoạt động này dẫn đến sự ly giải tế bào và chết. Sự xuất hiện tình trạng kháng thuốc khi sử dụng 5-FC đã được mô tả rộng rãi và ngăn cản việc sử dụng 5-FC như một tác nhân duy nhất[8, 10]Có thể phân biệt hai cơ chế kháng thuốc cơ bản: (i) một số đột biến nhất định có thể dẫn đến sự thiếu hụt các enzyme cần thiết cho sự vận chuyển và hấp thu của tế bào 5-FC hoặc cho quá trình chuyển hóa của nó (tức là cytosine permease, uridine monophosphate pyrophosphorylase hoặc cytosine deaminase );[9,11](ii) tình trạng kháng thuốc có thể xảy ra do tăng tổng hợp pyrimidine, chất này cạnh tranh với các chất chống chuyển hóa fluor hóa của 5-FC và do đó làm giảm hoạt tính chống nấm của nó.[9]Người ta đã chứng minh rằng khiếm khuyết uridine monophosphate pyrophosphorylase là loại kháng FC mắc phải thường gặp nhất trong tế bào nấm.[12]Normark & Schönebeck đã báo cáo rằng có thể nhận ra hai kiểu hình khác nhau của các chủng kháng FC 5-:[10]các chủng có kiểu hình kháng loại 1 không bị ảnh hưởng bởi 5-FC ở nồng độ cao (đây là các chủng kháng hoàn toàn (bản chất)), trong khi các chủng thuộc loại 2 nhạy cảm với 5-FC ở nồng độ thấp nhưng, sau khi tiếp xúc lâu với 5-FC (thậm chí ở nồng độ cao) sức đề kháng sẽ phát triển (những chất này được cho là có khả năng kháng một phần hoặc đã mắc phải tình trạng kháng thuốc). Sự phát triển tính kháng thuốc ở các chủng sau có thể là kết quả của việc chọn lọc các đột biến không nhạy cảm, dẫn đến quần thể kháng thuốc thứ cấp.[9] Tỷ lệ kháng 5-FC khác nhau giữa các loài.20 Có tới 7–8% chủng kháng nội tại được tìm thấy trong số các chủng phân lập trước xử lý của C. albicans, candida không xác định và Torulopsis glabrata. Ở C. neoformans tỷ lệ kháng thuốc thấp hơn (1–2%), nhưng ở Candida spp. ngoại trừ C. albicans là 22%, do sự phổ biến của các loài thường ít nhạy cảm hơn như Candida tropicalis và Candida krusei[13]. Tỷ lệ chính xác của tình trạng kháng FC 5-chính là không rõ ràng. Các nhà điều tra khác nhau báo cáo tỷ lệ nhiễm Candida spp dao động từ 8% đến 44%.[14]. Các yếu tố có thể góp phần vào phạm vi rộng này bao gồm các phương pháp nhạy cảm được sử dụng, các yếu tố tại chỗ liên quan đến việc sử dụng thuốc chống nấm và sự khác biệt về tỷ lệ nhiễm các loại Candida spp khác nhau.[14]. |
| Dược động học và liều lượng | 5-FC được hấp thu rất nhanh và gần như hoàn toàn: 76–89% có sẵn sinh học sau khi uống.[16]Ở những bệnh nhân có chức năng thận bình thường, nồng độ đỉnh đạt được trong huyết thanh và các dịch cơ thể khác trong vòng 1–2 giờ.[15, 16]. 5-FC thâm nhập tốt vào hầu hết các vị trí trong cơ thể, bao gồm dịch não tủy, dịch thủy tinh và dịch phúc mạc cũng như vào các khớp bị viêm vì nó nhỏ, hòa tan trong nước cao và không bị ràng buộc bởi protein huyết thanh ở mức độ lớn[15-17]. 5-FC chủ yếu được đào thải qua thận và độ thanh thải trong huyết tương của thuốc có liên quan chặt chẽ đến độ thanh thải creatinine[15, 17]. 5-FC chỉ được chuyển hóa ở mức tối thiểu ở gan. Thải trừ qua thận thông qua lọc cầu thận; không có sự tái hấp thu hoặc bài tiết ở ống thận. Thời gian bán hủy của 5-FC là khoảng 3–4 giờ ở bệnh nhân có chức năng thận bình thường nhưng có thể kéo dài đến 85 giờ ở bệnh nhân suy thận nặng.[12, 16, 18]Suy thận làm thay đổi 5-dược động học của FC vì nó làm chậm quá trình hấp thu, kéo dài thời gian bán hủy trong huyết thanh và giảm độ thanh thải[15]. Thể tích phân bố rõ ràng của 5-FC gần bằng tổng lượng nước trong cơ thể và không bị thay đổi do suy thận. Phải điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận. Nhiều khuyến nghị khác nhau đã được đưa ra[15-18]. Daneshmend & Warnock đã đề xuất những hướng dẫn sau đây về cách sử dụng 5-FC cho bệnh nhân suy thận.[15]. In patients with a creatinine clearance of >40 mL/phút, nên dùng liều chuẩn 37,5 mg/kg mỗi 6 giờ. Nếu độ thanh thải creatinin từ 20 đến 40 mL/phút, liều khuyến cáo là 37,5 mg/kg mỗi 12 giờ. Ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinin ở mức<20 mL/ minute, the dose of 5-FC should be 37.5 mg/kg once daily. Finally, if the creatinine clearance is <10 mL/min, frequent determinations of 5-FC concentration should be used as guidance for the frequency of dosing. |
| Độc tính và tác dụng phụ | 5-FC được biết là có một số tác dụng phụ tương đối nhỏ, chẳng hạn như buồn nôn, nôn mửa và tiêu chảy, nó cũng có các tác dụng phụ nghiêm trọng hơn, bao gồm nhiễm độc gan và ức chế tủy xương. Tác dụng phụ về đường tiêu hóa, tác dụng phụ phổ biến nhất và ít gây hại nhất liên quan đến điều trị 5-FC, bao gồm buồn nôn, tiêu chảy và đôi khi là nôn mửa và đau bụng lan tỏa. Chúng xảy ra ở khoảng 6% bệnh nhân được điều trị bằng 5-FC[18]. Mặc dù những tác dụng phụ này thường không nghiêm trọng; hai trường hợp viêm loét đại tràng và thủng ruột đã được báo cáo[19]. Nhiễm độc gan có thể xảy ra trong quá trình điều trị 5-FC. Trong hầu hết các trường hợp, nó liên quan đến việc tăng nồng độ transaminase và phosphatase kiềm trong huyết thanh.[20]. Tỷ lệ nhiễm độc gan là từ 0 đến 25%[20]. Độc tính nghiêm trọng nhất liên quan đến điều trị 5-FC là suy tủy xương. Đã có một số báo cáo về tình trạng giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu và/hoặc giảm toàn thể huyết cầu nghiêm trọng hoặc đe dọa tính mạng.[21-23]. Cơ chế gây độc của 5-FC vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Có thể một số tác dụng phụ do 5-FC gây ra, chẳng hạn như nhiễm độc gan và ức chế tủy xương, phụ thuộc vào liều lượng, mặc dù không phải tất cả các báo cáo đều ủng hộ lý thuyết này. Hơn nữa, người ta đã công nhận rằng việc chuyển đổi 5-FC thành một số chất chuyển hóa nhất định, đặc biệt là 5-FU, có thể là một trong những cơ chế phát triển độc tính liên quan đến 5-FC. |
| Người giới thiệu |
Heidelberg C, Chaudhuri NK, Danneberg P và cộng sự. Pyrimidine fluoride, một loại hợp chất ức chế khối u mới. Thiên nhiên 1957; 179(4561): 663–666 Grunberg E, Titsworth E, Bennett M. Hoạt động hóa trị liệu của 5-fluorocytosine. Đại lý kháng khuẩn Chemother 1963; 161:566–568 Tua D, Madoff MA. Điều trị nhiễm trùng huyết do Candida và viêm màng não do Cryptococcus bằng 5-fluorocytosine. Một chất chống nấm mới. JAMA 1968; 206(4): 830–832 Benson JM, MC Nahata. Sử dụng lâm sàng các thuốc chống nấm toàn thân. Lâm sàng 1988; 7(6): 424–438 Scholer, HJ (1980). Flucytosin. Trong Hóa trị liệu chống nấm, (Speller, DCE, Ed.), trang 35–106. Wiley, Chichester. Waldorf AR, Polak A. Cơ chế hoạt động của 5-fluorocytosine. Đại lý kháng khuẩn Chemother 1983; 23(1):79–85 Diasio RB, Bennett JE, Myers CE. Phương thức hoạt động của 5-fluorocytosine. Biochem Pharmacol 1978; 27(5):703–707 Polak, A. & Scholer, HJ (1975). Phương thức hoạt động của 5-fluorocytosine và cơ chế kháng thuốc. Hóa trị 21, 113–30. Polak, A. (1977). 5-Tình trạng hiện tại của Fluorocytosine với các tham chiếu đặc biệt đến phương thức tác dụng và tình trạng kháng thuốc. Đóng góp cho Vi sinh học và Miễn dịch học 4, 158–67. Normark, S. & Schönebeck, J. (1973). Nghiên cứu in vitro về khả năng kháng 5-fluorocytosine ở Candida albicans và Torulopsis glabrata. Thuốc kháng khuẩn và hóa trị 2, 114–21. Fasoli, M. & Kerridge, D. (1988). Phân lập và xác định đặc tính của các đột biến kháng fluoropyrimidine ở hai loài Candida. Biên niên sử của Viện Hàn lâm Khoa học New York 544, 260–3. Francis, P. & Walsh, TJ (1992). Vai trò ngày càng tăng của flucytosine ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch: những hiểu biết mới về an toàn, dược động học và liệu pháp chống nấm. Bệnh truyền nhiễm lâm sàng 15, 1003–18. Medoff, G. & Kobayashi, GS (1980). Các chiến lược điều trị nhiễm nấm toàn thân. Tạp chí Y học New England 302, 145–55. Armstrong, D. & Schmitt, HJ (1990). Thuốc cũ hơn. Trong Hóa trị bệnh nấm, (Ryley, JF, Ed.), trang 439–54. Springer-Verlag, Berlin. Daneshmend, TK & Warnock, DW (1983). Dược động học lâm sàng của thuốc chống nấm toàn thân. Dược động học lâm sàng 8, 17–42. Cutler, RE, Blair, AD & Kelly, MR (1978). Động học Flucytosine ở những người có chức năng thận bình thường và suy giảm. Dược lý và Trị liệu Lâm sàng 24, 333–42. Block, ER, Bennett, JE, Livoti, LG, Klein, WJ, MacGregor, RR & Henderson, L. (1974). Flucytosine và amphotericin B: tác động của thẩm tách máu lên nồng độ và độ thanh thải trong huyết tương. Nghiên cứu ở người. Biên niên sử nội khoa 80, 613–7. Schönebeck, J., Polak, A., Fernex, M. & Scholer, HJ (1973). Các nghiên cứu dược động học về thuốc chống nấm đường uống 5-fluorocytosine ở những người có chức năng thận bình thường và suy thận. Hóa trị 18, 321–36. Benson, JM & Nahata, MC (1988). Sử dụng lâm sàng các thuốc chống nấm toàn thân. Dược lâm sàng 7, 424–38. Bennet, JE (1977). Flucytosin. Biên niên sử nội khoa 86, 319–21. Kauffman, CA & Frame, PT (1977). Độc tính tủy xương liên quan đến liệu pháp 5-fluorocytosine. Thuốc kháng khuẩn và hóa trị 11, 244–7. Schlegel, RJ, Bernier, GM, Bellanti, JA, Maybee, DA, Osborne, GB, Stewart, JL và cộng sự. (1970). Bệnh nấm candida nặng liên quan đến chứng loạn sản tuyến ức, thiếu IgA và tác dụng chống tế bào lympho trong huyết tương. Nhi khoa 45, 926–36. Meyer, R. & Axelrod, JL (1974). Thiếu máu bất sản gây tử vong do flucytosine. Tạp chí của Hiệp hội Y khoa Hoa Kỳ 228, 1573. |
| Sự miêu tả | 5-Fluorocytosine (5-FC), một chất tương tự pyrimidine fluoride, là một tiền chất chống nấm tổng hợp được chuyển đổi bởi cytosine deaminase thành 5-fluorouracil. 5-Fluorouracil, một loại thuốc gây độc tế bào được sử dụng rộng rãi, tiếp tục được chuyển hóa thành ribo- và deoxyribonucleotide đã fluoride hóa, dẫn đến ức chế tổng hợp DNA và protein, có nhiều tác dụng bao gồm cả ức chếCandidaloài vàC. neoformansnhiễm trùng và gây độc tế bào đối với tế bào ung thư. Khi kết hợp với vectơ sao chép retrovirus mang gen kích hoạt tiền chất cytosine deaminase, 5-FC đã được chứng minh là có khả năng loại bỏ có chọn lọc các tế bào khối u CT26 và Tu-2449trong ống nghiệm(IC50s=4.2 và 1,5 μM, tương ứng) và cải thiện đáng kể khả năng sống sót cũng như giảm kích thước khối u (với liều 500 mg/kg) trong hai mô hình u thần kinh đệm tổng hợp khác nhau ở chuột. |
| Tính chất hóa học | Chất rắn kết tinh màu trắng |
| Người khởi tạo | Ancobon, Roche, Mỹ, 1972 |
| Công dụng | 5-FC là chất kháng nấm/kháng khuẩn độc hại |
| Công dụng | 5-Fluorocytosine hoạt động như một chất trị đái tháo đường, kháng nấm và kháng khuẩn. Nó rất hữu ích trong việc điều trị các bệnh nhiễm trùng nghiêm trọng phát sinh do các chủng Candida hoặc Cryptococcus neoformans nhạy cảm và nhiễm sắc thể. Hơn nữa, nó được sử dụng trong các nghiên cứu về sinh tổng hợp TMP. |
| Sự định nghĩa | ChEBI: Flucytosine là một hợp chất organofluorine là cytosine được thay thế ở vị trí 5 bằng flo. Là tiền chất của thuốc kháng nấm 5-fluorouracil, nó được sử dụng để điều trị nhiễm nấm toàn thân. Nó có vai trò như một tiền chất. Nó là một hợp chất organofluorine, một pyrimidone, một aminopyrimidine, một chất tương tự nucleoside và một loại thuốc chống nấm pyrimidine. Nó có chức năng liên quan đến một cytosine. |
| chỉ định | Flucytosine (Ancobon) là một pyrimidine tổng hợp có fluoride, có cấu trúc liên quan đến fluorouracil (FU) và floxuridine. Nó có thể có tác dụng diệt nấm và diệt nấm. Mặc dù nó được sử dụng thường xuyên hơn trong điều trị các bệnh nhiễm trùng toàn thân do Candida và Cryptococcus gây ra, các chỉ định về da liễu có thể bao gồm các bệnh nhiễm trùng do nhiễm sắc thể, bệnh bào tử, Cladosporium và các loài Sporothrix. Nó thường không có hiệu quả đối với các loài Aspergillus. |
| Quy trình sản xuất | Việc điều chế 5-fluorouracil được đưa ra dưới dạng "Fluorouracil". Như được mô tả trong Bằng sáng chế Hoa Kỳ số 3.040.026, 5-fluorouracil sau đó phải tuân theo các bước sau để cung cấp flucytosine. Bước 1: 2,4-Dichloro-5-Fluoropyrimidine - Hỗn hợp gồm 104 gam (0,8 mol) 5-fluorouracil, 1.472 gam (9,6 mol) phốt pho oxychloride và 166 gam (1,37 mol) dimethylaniline được khuấy hồi lưu trong 2 giờ. Sau khi làm nguội đến nhiệt độ phòng, loại bỏ phốt pho oxychloride bằng cách chưng cất ở mức 18 đến 22 mm và 22 độ đến 37 độ. Phần cặn sau đó được đổ vào hỗn hợp được khuấy mạnh gồm 500 ml ete và 500 gam đá. Sau khi tách lớp ete, lớp nước được chiết bằng 500 ml, sau đó là 200 ml ete. Các phần ete gộp lại được làm khô trên natri sulfat, được lọc, và ete được loại bỏ bằng cách chưng cất chân không ở 10 độ đến 22 độ. Cặn là chất rắn màu vàng nóng chảy ở 37 độ đến 38 độ, nặng 120 gram tương ứng với hiệu suất 90%. Chưng cất chân không 115 gam vật liệu này ở 74 độ đến 80 độ (16 mm) tạo ra 108 gam chất rắn màu trắng nóng chảy ở 38 độ đến 39 độ tương ứng với hiệu suất 84,5%. Bước 2: 2-Chloro-4-Amino-5-Fluoropyrimidine - Thành dung dịch 10.0 gam (0.{{27} }6 mol) 2,4-dichloro{11}}fluoropyrimidine trong 100 ml etanol, 25 ml dung dịch amoniac đậm đặc được thêm vào từ từ. Kết quả là một dung dịch hơi đục. Nhiệt độ dần dần tăng lên 35 độ. Dung dịch này sau đó được làm lạnh trong nước đá đến 18 độ và sau đó duy trì ở mức dưới 30 độ. Sau ba giờ, phép chuẩn độ Volhard cho thấy 0,0545 mol clo tồn tại ở dạng ion. Bảo quản trong tủ lạnh qua đêm sẽ tạo ra một số kết tinh amoni clorua. Bùn trắng do sự bay hơi của hỗn hợp phản ứng ở 40 độ được tạo huyền phù với 75 ml nước, lọc và rửa sạch không chứa clorua. Sau khi sấy khô trong chân không, sản phẩm nóng chảy ở nhiệt độ 196,5 độ đến 197,5 độ, thu được 6,44 gam. Sự bay hơi của rượu mẹ mang lại thu hoạch thứ hai là 0,38 gam, nâng tổng sản lượng lên 6,82 gam (79,3%). Bước 3: 5-Fluorocytosine - Hỗn hợp đặc gồm 34.0 gam (0.231 mol) của 2-chloro-4- amino-5-fluoropyrimidine trong 231 ml axit clohydric đậm đặc được đun nóng trong nồi cách thủy ở nhiệt độ 93 độ đến 95 độ trong 125 phút. Phản ứng được thực hiện bằng phương pháp đo quang phổ tia cực tím sử dụng độ hấp thụ ở 245, 285 và 300 mμ làm hướng dẫn. Sự hấp thụ ở 300 mμ tăng lên tối đa sau 120 phút và sau đó giảm nhẹ. Dung dịch trong suốt được làm lạnh đến 25 độ trong bể nước đá, sau đó làm bay hơi đến khô trong chân không ở 40 độ. Sau khi tạo huyền phù với nước ba lần và làm bay hơi lại, cặn được hòa tan trong 100 ml nước. Dung dịch này đã được làm lạnh trong nước đá, thêm từng giọt 29 ml amoniac đậm đặc. Kết tủa thu được được lọc, rửa sạch clorua bằng nước, sau đó bằng rượu và ete. Sau khi sấy chân không ở nhiệt độ 65 độ, sản phẩm nặng 22,3 gam. Thêm 6,35 gam thu được bằng cách làm bay hơi rượu mẹ, do đó thu được tổng cộng 28,65 gam (96,0%). |
| Tên thương hiệu | Ancobon (Valeant). |
| Chức năng trị liệu | Thuốc kháng nấm |
| Hoạt tính kháng khuẩn | Phổ hoạt động bị giới hạn ở Candida spp., Cryptococcus spp. và một số loại nấm gây bệnh nhiễm sắc thể. |
| Sức đề kháng có được | Khoảng 2–3 Candida spp. các chủng phân lập (nhiều hơn ở một số trung tâm) kháng thuốc trước khi bắt đầu điều trị và tình trạng kháng thuốc có thể phát triển trong quá trình điều trị. Nguyên nhân phổ biến nhất của tình trạng kháng thuốc dường như là do mất enzyme uridine monophosphate pyrophosphorylase. |
| Ứng dụng dược phẩm | Một pyrimidine fluoride tổng hợp có sẵn để truyền tĩnh mạch hoặc uống. |
| Hoạt động sinh hóa/vật lý | Chất tương tự nucleoside có hoạt tính kháng nấm. 5-FC bị khử amin bởi cytosine deaminase thành sản phẩm 5-fluorouracil, dẫn đến mã hóa sai RNA. 5-Fluorocytosine ức chế quá trình tổng hợp DNA và RNA và cản trở quá trình tổng hợp protein ribosome. |
| Cơ chế hoạt động | Flucytosine (5-flucytosine, 5-FC; Ancoban) là một chất tương tự pyrimidine fluoride hóa của cytosine ban đầu được tổng hợp để có thể sử dụng làm chất chống ung thư. Nó chỉ được chỉ định để điều trị các bệnh nhiễm trùng toàn thân nghiêm trọng do các chủng Candida và Cryptococcus spp nhạy cảm gây ra. Cơ chế hoạt động của 5-fluorocytosine (5-FC) đã được nghiên cứu chi tiết. Thuốc đi vào cơ thể tế bào nấm bằng cách vận chuyển tích cực các ATPase thường vận chuyển pyrimidine. Khi ở bên trong tế bào, 5-fluorocytosine bị khử amin trong phản ứng được xúc tác bởi cytosine deaminase để tạo ra 5-fluorouracil(5-FU). 5-Fluorouracil là chất chuyển hóa có hoạt tính của thuốc.5-Fluorouracil đi vào con đường tổng hợp cả ribonucleotide và deoxyribonucleotide. Các fluororibonucleotidetriphosphate được tích hợp vào RNA, gây ra sự tổng hợp RNA bị lỗi. Con đường này gây chết tế bào. Trong chuỗi deoxyribonucleotide, 5-fluorodeoxyuridinemonophosphate (F-dUMP) liên kết với 5,10-methylenetetrahydrofolicaxit, làm gián đoạn chất nền nhóm một carbon cung cấp quá trình tổng hợp thymidylate. Do đó, quá trình tổng hợp DNA bị chặn. |
| Dược lý | 5-FC được hấp thu tốt qua đường uống với sinh khả dụng cao hơn 90%. Thời gian bán hủy trong huyết thanh là 3 đến 5 giờ, nồng độ trong huyết thanh đạt đỉnh 4 đến 6 giờ sau khi uống một liều duy nhất. Thuốc được phân bố rộng rãi trong các dịch cơ thể, với nồng độ dịch não tủy đạt 60 đến 80% nồng độ trong huyết thanh. Thuốc cũng thấm tốt vào nước tiểu, thủy dịch và dịch tiết phế quản. Liên kết với protein huyết thanh tối thiểu cho phép hơn 90% mỗi liều được bài tiết qua nước tiểu; cần giảm liều đáng kể khi có suy thận. 5-FC có thể được loại bỏ bằng cả chạy thận nhân tạo và thẩm phân phúc mạc. 5-Sự chuyển đổi FC thành chất chuyển hóa độc hại có thể xảy ra ở một mức độ hạn chế trong tế bào động vật có vú, điều này gây ra độc tính 5-FC. |
| Dược động học | Hấp thụ qua đường uống: Hoàn thành Ctối đa25 mg/kg 6-uống mỗi giờ: 70–80 mg/L sau 1–2 giờ Thời gian bán hủy trong huyết tương: 3–6 giờ Thể tích phân bố: 0,7–1 L/kg Liên kết với protein huyết tương c. 12% Sự hấp thu chậm hơn ở người suy thận nhưng nồng độ đỉnh cao hơn. Mức độ trong CSF là khoảng 75% nồng độ trong huyết thanh đồng thời. Hơn 90% liều flucytosine được bài tiết qua nước tiểu ở dạng không đổi. Thời gian bán hủy trong huyết thanh dài hơn nhiều ở bệnh nhân suy thận, cần phải điều chỉnh chế độ dùng thuốc: đối với bệnh nhân có độ thanh thải creatinin dưới 40 mL/phút, khoảng cách giữa các liều nên tăng gấp đôi lên 12 giờ; trong trường hợp suy thận nặng, khoảng cách liều nên tăng thêm lên một lần mỗi ngày hoặc ít hơn, dựa trên việc đo nồng độ thuốc trong huyết thanh thường xuyên. |
| Sử dụng lâm sàng | Flucytosine có hoạt tính kháng nấm đáng kể chống lại C. albicans, các loài Candida spp., C. neoformans khác và các sinh vật nấm gây ra bệnh nhiễm sắc thể. Không được coi là thuốc được lựa chọn cho các bệnh nhiễm nấm này, 5-FC vẫn hữu ích như một phần của liệu pháp kết hợp đối với bệnh nấm candida toàn thân và viêm màng não do cryptococcus cũng như là thuốc thay thế cho bệnh nhiễm sắc thể. Khi nó được sử dụng như đơn trị liệu, tình trạng kháng thuốc và thất bại lâm sàng là phổ biến. Các cơ chế tiềm ẩn gây kháng thuốc bao gồm giảm tính thấm của màng tế bào nấm và giảm nồng độ cytosine deaminase của nấm. Liệu pháp kết hợp với amphotericin B và flucytosine trong điều trị viêm màng não do cryptococcus và nhiễm trùng Candida sâu, chẳng hạn như viêm khớp nhiễm trùng và viêm màng não, cho phép giảm liều amphotericin B và ngăn ngừa sự xuất hiện của kháng 5-FC. Khi sử dụng liều amphotericin B cao hơn, liệu pháp kết hợp với 5-FC không mang lại lợi ích lâm sàng bổ sung nào ngoại trừ việc điều trị viêm nội nhãn do Candida, khi sự thâm nhập vào mô vẫn còn có vấn đề. |
| Sử dụng lâm sàng | Bệnh nấm candida (kết hợp với amphotericin B hoặc fluconazole) Cryptococcosis (kết hợp với amphotericin B hoặc fluconazole) Việc theo dõi nồng độ flucytosine là điều cần thiết ở tất cả bệnh nhân và bắt buộc ở những người bị suy thận. |
| Phản ứng phụ | Buồn nôn, nôn, đau bụng và tiêu chảy là phổ biến. Các tác dụng phụ nghiêm trọng bao gồm ức chế tủy và nhiễm độc gan; chúng xảy ra thường xuyên hơn khi nồng độ trong huyết thanh vượt quá 100 mg/L. Tác dụng gây độc thận của amphotericin B có thể dẫn đến tăng nồng độ flucytosine trong máu và cần theo dõi nồng độ của thuốc sau khi các hợp chất này được dùng cùng nhau. Khi 5-FC được kê đơn riêng cho bệnh nhân có chức năng thận bình thường, phát ban trên da, đau vùng thượng vị, tiêu chảy và tăng men gan có thể xảy ra. |
| Tổng hợp | Flucytosine, 5-fluorocytosine (35.4.4), được tổng hợp từ fluorouracil (30.1.3.3). Fluorouracil phản ứng với photpho oxychloride trong dimethylaniline tạo thành 2,4-dichloro-5-fluoropyrimidine (35.4.2), phản ứng với amoniac để tạo ra sản phẩm được thay thế bằng clo ở vị trí thứ tư của vòng pyrimidine —4-amino- 2-chloro-5-fluoropyrimidine (35.4.3). Thủy phân đoạn chlorovinyl của hợp chất này trong dung dịch axit clohydric sẽ thu được flucytosine mong muốn. Một cách tổng hợp khác bao gồm tạo ra flucytosine từ tiền chất của fluorouracil—5-fluoro-2-methylthiouracil (30.1.3.2) bằng cách sử dụng sơ đồ tương tự. Xử lý 5-flo-2-methylthiouracil (30.1.3.2) bằng phốt pho pentaclorua thu được 4-clo-5-fluoro-2-methylthiopyrimidine (35.4.5), chất này khi phản ứng với amoni được chuyển hóa thành 4-amino-5-fluoro-2-methylthiopyrimidine (35.4.6). Thủy phân đoạn methylthiovinyl bằng axit hydrobromic đậm đặc sẽ thu được flucytosine mong muốn.  |
| Tương tác thuốc | Tương tác nguy hiểm tiềm ẩn với các loại thuốc khác Cytarabine: nồng độ flucytosine có thể giảm. |
| Sự trao đổi chất | Bản thân Flucytosine không gây độc tế bào mà là một tiền thuốc được nấm hấp thụ và chuyển hóa thành 5-fluorouracil (5-FU) nhờ cytidine deaminase của nấm. Sau đó, 5-FU được chuyển đổi thành 5-fluorodeoxyuridine, chất này đóng vai trò là chất ức chế tổng hợp thymidylate cản trở cả quá trình sinh tổng hợp protein và RNA. 5-Fluorouracil là chất gây độc tế bào và được sử dụng trong hóa trị ung thư. Tế bào người không chứa cytosine deaminase và do đó không chuyển đổi flucytosine thành 5-FU. Tuy nhiên, một số vi khuẩn đường ruột chuyển thuốc thành 5-FU, do đó độc tính ở người không phải là kết quả của quá trình chuyển hóa này. |
| Sản phẩm và nguyên liệu chuẩn bị Fluorocytosine |
| Nguyên liệu thô | Phosphorus oxychloride-->N-Methylaniline-->5-Fluorouracil-->4-Amino-2-chloro-5-fluoropyrimidine-->2,4-Dichloro-5-fluoropyrimidine-->5-FLUORO-4-HYDROXY-2-METHOXYPYRIMIDINE-->Phốt pho oxychloride |
| Sản phẩm chuẩn bị | 2',3'-Di-O-acetyl-5'-deoxy-5-fuluro-D-cytidine |
Chú phổ biến: fluorocytosine, nhà sản xuất, nhà cung cấp, nhà máy fluorocytosine Trung Quốc
Một cặp: Diphenyl Sulfone
Tiếp theo: Anhydrit metansulfonic
Bạn cũng có thể thích
Gửi yêu cầu
